经皮给药电穿孔仪的研制

　　1　引　　言

　　近年来,随着分子生物学技术的发展,多肽与蛋白质药物愈来愈多地应用于临床。然而,这些药物分子量大,口服时容易受到胃肠道中各种酶的破坏,肌注时所产生的峰值效应使药物不能在体内保持稳定的血药浓度。经皮给药是另一种给药途径,自然状态下皮肤角质层的屏障作用使蛋白质药物很难通过皮肤渗透吸收。一些方法和技术可以促使药物经皮渗透吸收,如化学促渗剂法,离子导入法,超声法等[1]。电穿孔技术用于经皮给药系统是近几年发展起来的一项新的给药技术。它是在皮肤上施加高强度的脉冲电场,使皮肤产生瞬时的可逆性电孔道,促使药物的经皮渗透。本仪器适用于离体经皮给药电穿孔技术的研究,它可以产生脉冲率为1、2、4、8、10、20或40 ppm (个/分),1～999个脉幅为70～400V的电穿孔脉冲,脉冲冲量和经皮能量分别可以达到25.9 V·s和5.18 J。

　　2　原　　理

　　哺乳类动物的皮肤是由表皮、真皮和皮下组织组成。表皮最外层是由20层左右角质细胞组成的角质层,角质细胞被由胆固醇、自由脂肪酸和酰基鞘氨醇组成的脂质域所包围和分隔,这种结构就象图1所示的砖墙结构,黑色部分为角质细胞,白色部分为脂质域。

　　脂质域是一些带有约30～40A。厚的亲水基团和15～25A厚的疏水基团的脂质双层。亲水性物质可以有3种途径通过表皮:(1)皮肤附属器途径;(2)脂质弯曲途径;(3)脂质—角质细胞直线途径[7]。自然状况下,皮肤附属器途径对物质转运起主导作用,但对大分子物质的通透性很低,因此,角质层是皮肤对药物分子转运的主要屏障。

　　当角质层上施加高压短持续期的脉冲时,脂质双层会形成暂时性的亲水孔洞,脂质弯曲途径和脂质——角质细胞直线途径就会出现并占主导作用,药物分子可以快速地通过这个亲水孔洞,增强皮肤对药物的通透性,提高了药物(包括带电大分子)的经皮渗透速率。

　　高压短持续期脉冲可以用电容放电产生,电容器通过皮肤阻抗Rs按指数规律放电为:

　　当指数放电的电穿孔脉冲电压下降到脉冲幅度的0.67%时,它所经历的时间约为放电时间常数的5倍,这时电容器的电量已基本放完。这样,将电穿孔脉冲冲量定义为:

　　式(3)表示电穿孔脉冲冲量为脉冲幅度与脉冲持续时间的乘积。为了使仪器能够研究脉冲冲量与药物渗透速率和安全性的关系,本文设计了一个与皮肤阻抗并联的冲量电阻RI,使脉冲持续时间可以通过下式调节:

　　当RI RS,(4)式退化为τ=RSC,表示电容器的能量全部释放在皮肤上。这时,电容器中的储能量EC与经皮能量ES相等,即有: