一种用于药物释控系统的微针阵列及其制作方法的研究

　　随着生物医药技术的发展,出现了许多新型的药物药剂,它们对给药方式提出了许多新的要求.如基于蛋白质、DNA的新型药物或者其他一些生物合成药剂,用口服或静脉注射等传统方式给药,已不能充分达到其治疗疾病的功效.而透过皮肤输送药物成为替代传统给药方式的一个比较有效的途径[1].通过皮肤输送药物,不仅可以避免因口服给药而产生的肠胃内消化酶对药物的分解、破坏作用和肝脏的首过效应,而且还可以避免因静脉注射而引起的痛楚和感染,最重要的是可以通过控制药剂输送的速率,产生持续恒定的血药浓度,降低药物的毒副作用[1].

　　尽管透皮给药方式有很多优点,但是人体皮肤渗透性很差,大多数药剂无法透过皮肤进入人体.因此出现了许多提高透皮输送效率的方法,像化学增透法、离子电渗法、电穿孔法、超声增透法等等[2].但是这些方法对皮肤组织都有一定程度的刺激,其作用效果还需要大量临床试验验证.本文主要介绍了一种利用硅微加工技术制作的微针及其制作方法,用于药物释控系统,来提高透皮给药的效率.人体的皮肤有三层组织:角质层、活性表皮层和真皮层(图1).最外层的角质层厚度为10～15μm,由致密的角质细胞组成,是药物输送的主要障碍.角质层以下是表皮层,厚度为50～100μm,含有活性细胞和少量的神经组织,但是没有血管.表皮层以下是真皮层,是皮肤的主要组成部分,含有大量的活细胞、神经组织和血管组织[3,4].因此,微针只需刺透皮肤角质层,而不触及深层组织的神经,就可以给药剂输送提供通道,而人体没有任何的痛楚和刺激.因此,100μm左右是微针比较适合的长度.

　　1　微针的加工

　　1.1　微针加工的方案

　　制作微针的材料选用<100>晶面的硅片,直径10 cm,厚度420μm,单面抛光.刻蚀方案采用HNA腐蚀液(硝酸(68%) +氢氟酸(40%) +乙酸(99.9%))各向同性腐蚀硅片.掩膜图形做成10个×10个的半径150μm的原点,原点中心距700μm.图2表示了采用HNA腐蚀液刻蚀微针的工艺流程. HNA腐蚀液对二氧化硅有很强的腐蚀作用,所以主要采用光刻胶(OCG825)作为掩膜.为了保证能够达到100μm以上的刻蚀深度,甩胶厚度达到10μm左右.另外,硅片上还有1μm的二氧化硅层和100 nm的铬层,一是增加光刻胶对硅片的吸附力,二是在光刻胶最终抵挡不住腐蚀液的侵蚀而脱落的情况下,充当一段时间的掩膜.

　　本文主要介绍如何加工实心的微针.要把微针用于药物释控装置,还需要做成中空的微针以利于药液通过.做中空微针有很多方法,如用微针做模子在外面电镀一层金属,或者采用体硅的深反应离子刻蚀技术(DIRE)在微针上打孔等等[5]. DIRE技术是刻蚀高深宽比硅结构的重要手段,尤其是电感耦合等离子技术(inductively coupled plasma,ICP)的出现,使得深反应离子刻蚀工艺真正发展成了一项实用的刻蚀技术. ICP技术采用先进硅刻蚀ASETM工艺,基于侧墙保护原理,把刻蚀和钝化分成两步,用SF6作为刻蚀气体,C4F8作为聚合物产生气体,刻蚀与钝化交替进行,直到达到所要求的刻蚀深度为止.通过这种周期性方式,能很好地平衡刻蚀和钝化,更好地控制各向异性腐蚀,可获得很高深宽比( > 25∶1)的深槽,而且方向选择性好,可以完成接近90°的侧壁[6].图3表示了对微针打孔的两种方式, &是偏心距,偏心打孔的优点是可以使微针保留尖锐针尖[7].由于针尖的刻蚀是个难点,以下主要介绍对针尖刻蚀工艺的研究.